了解：8分文献 - 肝肿瘤HCC细胞凋亡的新靶点

liecitou

肝肿瘤（H,HCC）是世界范围内一种常见的恶性肿瘤，也是我国第四大恶性肿瘤。该病的早期患者在经过适当治疗后，5年存活率在在60%-80%之间。然而，对于一些晚期患者而言，手术或者局部治疗是不够的，需要全身治疗。由于肝癌对化疗的反应程度较低，靶向治疗可能是一个更好的选择，但耐药性仍然是一个大问题。http://www.kosoer.com化学试剂的相关资讯可以到我们网站了解一下，从专业角度出发为您解答相关问题，给您优质的服务！

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索拉非尼（）是多种激酶的抑制剂，包括VEGFR1、2和、PDGFR、-K和RET2，靶向血管生成和肿瘤发生途径。索拉非尼作为HCC的首个靶向治疗药物，在临床应用已超过10年。尽管其疗效显著，但在初期治疗后很出现耐药性，其机制仍不清楚。研究表明，RNA(RNA)可能在这种耐药性中扮演着重要角色。




近日，浙江大学医学院附属邵逸夫医院团队在期刊CDD上发表了题为R-486-FGFR4EGFR的研究论文。







这项研究表明，R-486-通过调节FGFR4和EGFR的表达，影响肿瘤细胞对索拉非尼的耐药性。这可能会为索拉非尼联合治疗HCC提供了潜在的治疗靶点。





研究方法及结果


1初步探索肝肿瘤细胞对索拉非尼耐药性的机制



研究团队建立了种具有索拉非尼耐药性的细胞株，即SK-H-SR,HG2-SR以及H7-SR。种耐药细胞株在索拉非尼环境下的细胞活力均高于亲本细胞（图1-1）。








图1-1




选取耐药细胞株H7-SR及其亲本细胞株H7-WT进行RNA测序分析，以鉴定可能参与耐药性发展过程的候选RNA。结果表明，两组之间有26种RNA存在表达差异（图1-2）。其中，H7-SR细胞中R-671-、R-78-5、R-28-、R-486-和R-78-的5种RNA显著降低（图1-）。在另外两种耐药细胞株中也存在相同情况。










图12
图1





为了确定这些RNA的生物学功能，研究团队用RNA模拟物转染种肝癌耐药细胞株，并分别分析了它们对索拉非尼的反应。CCK8验表明，R-486-模拟物可以一致地增强种耐药细胞株对索拉非尼的敏感性（图1-4）。








图14




在肝癌数据库中，R-486-水平较高的患者总生存期和病生存期均较好，而低水平的R-486-可能与较差的治疗反应有关。




研究团队进一步检测了40例患者的样本中R-486-的水平，发现肿瘤组织中R-486-水平低于相邻正常组织，这说明R-486-在肿瘤发生中也具有重要作用（图1-5）。




验的结果表明，R-486-与肝肿瘤细胞的耐药性有重要关系。





图15







2R-486-可以使肝肿瘤细胞对索拉非尼的敏感性增强



研究团队通过体外验，发现通过转染提高R-486-水平可以诱导肝肿瘤细胞的凋亡，通过FACS分析（图2-1）、细胞形态学改变（图2-2）和TUNEL分析（图2-）可观察到这一点。





（图2-1）














(图2-2）
（图2-）





这些数据证了R-486-可通过诱导凋亡提高耐药肝肿瘤细胞对索拉非尼的敏感性。后续的验中，研究团队又通过CRISPRC9技术建立了R-486-敲除细胞株，该细胞株中R-486-表达水平进一步降低，其凋亡水平相应地进一步降低。而当R-486-水平升高时，该细胞株的凋亡水平相应地升高。




验表明，R-486-可诱导耐药肝肿瘤细胞凋亡，而降低其表达水平可增强细胞对索拉非尼的耐药性。




R-486-通过靶向FGFR4和EGFR参与索拉非尼耐药



为了研究R-486-影响肝肿瘤细胞对索拉非尼耐药性详细的分子机制，研究团队利用MRWALK20预测了R-486-的潜在靶点并进行分析。结果显示，FGFR4基因与EGFR基因在索拉非尼耐药肝肿瘤细胞中的RNA、蛋白表达水平均显著升高（图-1）。提高R-486-则能够降低二者的表达水平（图-2）。





（图-1）








（图-2）




通过验研究团队证明R-486-主要通过靶向FGFR4和EGFR来影响肝肿瘤细胞对索拉非尼的耐药性。




通过后续的验研究团队在体内和体外均证明了R-486-通过靶向FGFR4基因和EGFR基因的UTR来抑制其编码蛋白的表达，并诱导索拉非尼耐药肝肿瘤细胞的凋亡。




本研究发现R-486-是一种关键的索拉非尼耐药介质，其通过调控FGFR4和EGFR的表达来影响肝肿瘤细胞对索拉非尼的耐药性。本研究也为HCC治疗提供了一个潜在的靶点。












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70-AP101-100
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AV-FITCPI
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70-AP101-60
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AV-FITCPI
（适用于C6以外的流式细胞仪）
70-AP101-0
0T


AV-FITCPI
（适用于贴壁细胞）
70-AT101-100
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（适用于贴壁细胞）
70-AT101-60
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AV-FITCPI
（适用于贴壁细胞）
70-AT101-0
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AV-FITCPI
（C6专用）
70-AP101C-100
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AV-FITCPI
（C6专用）
70-AP101C-60
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（C6专用）
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（贴壁细胞专用）（C6专用）
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（贴壁细胞专用）（C6专用）
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